Действие Half-Life 2 примерно через 20 лет после событий Half-Life 1. Земля захвачена армией из транс-измерения, известной как Комбайн (Combine). Армия Комбайна намерена победить человечество за каких-то 7 часов. Уоллес Брин (Wallace Breen), бывший глава организации «Черная Меза», становится человеком, представляющим Комбайн. Комбайн распределяет людей и вортигонтов (другую покоренную расу, телепортированную на Землю в первой игре) в несколько сохранившихся городских центров, с номерами, служащими новым именем этих центров. Комбайн воздвигает массивную Цитадель, создающую энергетические поля, препятствующие процессу воспроизведения потомства людьми.
Игра начинается с того, что Гордон Фримен попадает в городской центр Сити-17 таинственным человеком по имени G-man. Местоположение города не сообщается, но восточноевропейская архитектура и российские надписи на знаках дают понять примерное размещение. Прибытие Гордона позволяет начать массивное человеческое восстание, в котором он и Аликс Вэнс пытаются уничтожить Цитадель.
